在日前公布的2012年中国药学会科学技术奖评选结果中，绿叶制药集团南京绿叶思科药业有限公司、江苏省药物研究所合作完成的“抗肿瘤药物新剂型‘注射用紫杉醇脂质体’关键技术研究及产业化”项目获得一等奖。这是世界上首个上市的紫杉醇脂质体，也是依托我国自主技术实现产学研相结合研发新药的又一典型范例。
近年来，国内医药企业中诞生了这样一些“新生儿”，他们不甘心与扎堆的仿制药拼价格，却又没有足够的资金研发纯粹的新化合物。于是，他们苦苦地找寻着适合中国的创新之路，绿叶制药集团南京绿叶思科药业有限公司就是这类“苦行僧”群体的一员。
把治疗肿瘤的紫杉醇做成注射用紫杉醇脂质体---力扑素，以解决临床使用中程序复杂、不良反应多、病人使用有限制等难题，对绿叶思科来说像是一个神话和梦想。因为这是一项全世界的制剂难题，决定追梦的一刻即是磨难的开始。为实现这一梦想，他们走了8年。
从药研所拿到“好种子”
绿叶思科一开始的研发方向是做专利药物的中国首仿，因此结识了很多江苏省药物研究所的专家，其中包括我国最早的脂质体研究者之一——翁帼英教授。“在接触中，我们的科研人员对翁教授的研究生正在做的课题产生了兴趣，这个课题是将抗肿瘤药物紫杉醇用脂质体包裹进行优化，如果能将其产业化将有很好的市场前景。”南京绿叶思科药业研发总监程光说起15年前的结缘仍很兴奋。
紫杉醇是从紫杉树皮中提取出来的新型天然抗肿瘤药物，被证明是治疗卵巢癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤最有效的药物之一，此前临床已经有进口紫杉醇注射液。但医生们发现，这样的好药有很多患者享受不到，主要原因并不是价格。
原来，紫杉醇的缺点是难溶于水及多种药用溶媒，生产者只能将其溶于聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇的复合溶媒中，以增加溶解性。而由此带来了一系列的不良反应，比如该溶媒进入人体后会引发组胺释放，产生不同程度的过敏反应，甚至是危及生命的超过敏反应。有些对酒精过敏的患者，还会出现面部潮红、皮疹、心跳加快等。
“为预防这些不良反应，患者在用紫杉醇前需要使用大剂量糖皮质激素和抗组胺药，在输注过程中还要准备专门的输液设备。尽管如此，超过敏反应的发生率仍达到1%~2%，还有39%的患者会发生一般的过敏反应。一些可以证实紫杉醇有效的患者也不得不放弃这种治疗，非常可惜的。”程光说。
翁帼英教授在了解了临床的困境后，她觉得脂质体递药技术也许能解决这个问题。“这个项目在‘青苗阶段’就被思科发现，当时并没有企业跟我们竞争。”程光说，“紫杉醇脂质体虽然是一个‘好种子’，但能不能实现产业化？市场是不是认可？当时看来都是有风险的。”
紫杉醇脂质体研发的“八年坚持”
思科拿到紫杉醇脂质体的项目是在1997年，而力扑素的上市已经是2004年了。
“8年的坚持应该首先归功于我们有着明确的发展思路，做以新制剂为突破口的中国式创新药物。”程光说。
当时由于紫杉醇注射液已经在临床广泛应用，其治疗肿瘤的效果有很多文献和临床数据，这为紫杉醇脂质体的研发增加了底气。程光介绍说，脂质体递药技术是用物理方法把紫杉醇包裹起来，并未改变其化学结构和生物活性，在人体内代谢的还是紫杉醇。研发者的另一份信心来自于阿霉素脂质体和两性霉素B脂质体的产业化成功。
据了解，紫杉醇脂质体是我国完全自主研发。50多人的脂质体研发团队中没有国外专家。这样的一支队伍攻破了世界难题，将紫杉醇制成脂质体后，安全性有了明显提升。程光介绍说，紫杉醇脂质体做成冻干粉针，临床常用的葡萄糖水稀释，用普通的输液管道就能进行静脉滴注。而且临床试验证实，紫杉醇注射液过敏患者使用紫杉醇脂质体也是安全的。
“脂质体的产业化在全世界都是一个技术瓶颈，从上世纪70年代被设想可以被用作药物载体以来，目前全球只有十几个脂质体药物。”程光说。一般来说，一项制剂技术在一种药物获得成功后，这项技术就可以说是基本成熟了，可以更快地推而广之，但脂质体却是例外。
程光解释说，脂质体与普通制剂片剂、胶囊不同，有非常强的个性化特点，不同化合物的理化性质不同，适合包裹的膜材料也不同，不同材料的比例也有区别。以阿霉素脂质体为例，目前有3家企业可以生产，在国外的药监注册时，这3个企业生产的药被看作3种不同的药物，要求企业分别做临床试验。
他简单地算了一笔账：不同药物制成脂质体的技术完全不同，几乎没有可借鉴的地方，因此关键性的试验都得重新做。要做成脂质体的活性物质基本上都是不溶于水的，在试验过程中，要在水中将其包裹成脂质体，还要将粒径控制在很小的范围里，稍不留神脂质体破了，化合物就会在水中析出结晶，整个一批料就报废了。以紫杉醇为例，1公斤紫杉醇目前的价格是几十万元，一批投料如果失败几十万元就没了。另外，为了实现脂质体膜材料的国产化，绿叶思科与江苏药研所的另一位教授合作从鸡蛋中提取卵磷脂，这种卵磷脂既比进口、同类产品便宜许多，也比用于静脉乳制备的卵磷脂更适合制备脂质体。
据了解，力扑素研发的总费用达到数千万人民币，但相比十几亿的新化合物研发成本，制剂创新依然算是“小投入，大产出”。程光坦言，几千万的研发成本已经是10年前的价格了，现在他们同样面临时间和费用成本的压力。绿叶思科目前正在研发的另一个脂质体制剂，如今只进入2期临床试验就已经花了12年时间。
他说，并不是所有的药物都适合做脂质体，因此必须要经过大量的筛选。为此，在国家“十一五”规划的支持下，绿叶思科建立了脂质体药物工艺技术平台，筛选出几种药物可以进行脂质体的研发，而未来该技术在生物大分子药物和核酸药物领域会有更广阔的前景。
让医生认可中国企业创新成果不易
“在2004年力扑素刚上市的时候，紫杉醇注射液的价格比较昂贵，力扑素在价格上仍然是有竞争力的。”思科虽然致力于创新，但起步时毕竟是做仿制药，因此在市场策略上刚开始并未跳出仿制药销售的局限。
但到了市场上，他们发现这药并不好卖。程光说，肿瘤科医生知道脂质体这个名词，多是从一家外资公司生产的阿霉素脂质体产品开始的。他们知道这是一项很先进的制剂技术，就产生了疑问：“紫杉醇脂质体是外国人都不能做出来的东西，中国人能率先做出来？”
力扑素上市最初几年的市场反映也促使绿叶思科反思自己的营销策略，而2007年恰逢思科药业加入绿叶制药集团，绿叶制药以研发见长，致力于处方药的市场学术推广，绿叶思科开始着力于学术营销，利用学术会议和专家资源向医生传播脂质体的临床应用优势。营销人员甚至邀请因紫杉醇注射液过敏而不得不放弃紫杉醇治疗的患者免费试用力扑素，用真实的疗效让医生解除了顾虑。策略对路了，销量也就上去了。2008年，力扑素成为市场销量领先的紫杉醇制剂，年销售额超过数亿元人民币，冲击了进口产品长期在中国市场的霸主地位。
程光表示，目前，绿叶思科正在进一步地开展上市后大样本的临床试验，以获得更多循证研究的结果，同时尝试脂质体是否能够具有主动靶向性，以提高它的治疗效果。
