瑞欣妥的上市，为绿叶制药从研发、生产、销售乃至资本市场认可上，开辟了一片“新天地”。
 

在瑞欣妥上市会上，临床专家给绿叶制药提了一个更高的要求，“只有一个瑞欣妥还不足以治疗全部的精神分裂症患者，我希望绿叶制药研发更多的长效针剂，为广大精神分裂症患者带来福音。”

瑞欣妥是绿叶制药2021年初上市的利培酮微球长效注射剂，是中国首个自主研发的创新微球制剂。

提要求的是上海交通大学医学院附属精神卫生中心主任医师蔡军，作为一名精神科医生，他深知，提高精神分裂症患者的用药依从性，是降低复发率的关键，而长效针剂则是提高依从性的有效解决办法。

蔡军将精神分裂症药物创新分为两类，一类是原创新药，“从近几年的国内外文献来看，未来5年或者更长时间，可能鲜见原创新药上市”，另外一类就是剂型创新，“抗精神病药长效制剂是提高患者依从性的必经之路，之前长效制剂不管是微球制剂还是纳米晶制剂，技术都控制在国外企业中，现在绿叶制药的注射用微球实现了技术突破，从0到1最难，但有了1之后，后面不管是在精神类药物还是在其他领域，速度提升更快。”

蔡军的分析道出了绿叶制药“十年磨一剑”，最后终将瑞欣妥推上市的背后逻辑，同时也是绿叶制药研发创新的战略逻辑：紧密结合临床需求，依靠自身资源禀赋，持续研发投入，突破技术壁垒，建立人才梯队，夯实产业化供应链，最终实现从0到1后，持续不断地推出后续创新产品。

01 平台效率

据绿叶制药集团总裁杨荣兵介绍，利培酮微球项目可以追溯到2008年，他用“不容易”，来形容该项目近13年的研发之路。

与当下创新研发成为医药行业核心语境不同，2008年的医药产业，长期霸榜院内销售前列的药物主要分为三类：中药注射剂、过期专利药和首仿药，彼时的医药企业更多是在市场中寻找机会，而鲜少在供给端以研发创新为切入布局未来。在彼时坚定地投入高额研发费用，且持续坚守的公司，除了恒瑞、石药等几家多治疗领域布局的头部企业外，绿叶制药作为主攻中枢神经和肿瘤类的特色专科药企，是为数不多的几家。

众所周知，中枢神经类疾病至今致病机理尚待明确，诞生新药的可能性较低。从国际经验看，专注此领域药物研发的公司，一般研究方向分为两类：抓住技术突破，进行原创新药的研发，比如礼来、辉瑞、渤健等都在阿尔茨海默病的新药研发上投入巨额费用，但成果却仍待认可；另外一类则是从剂型上进行创新，尤其是长效剂型，这与中枢神经疾病相关，用药依从性是核心临床需求之一，长效制剂是解决其临床需求的重要途径，这也是国际上此类治疗领域药物的主要创新点。

很显然，绿叶制药在2008年选择了第二条路径，并坚持十几年，投入超10亿元建立起全球领先的微球技术平台，如今首个创新微球产品瑞欣妥成功获批上市。

“第一个，是从零起步的过程，但是随着绿叶制药微球技术平台跑通之后，接下来的速度会加快。”绿叶制药集团全球研发总裁李又欣在接受E药经理人采访时坦陈，“现阶段，绿叶制药在研产品线中还有7~8个微球产品，预计未来3年内每年会有1~2个产品申报上市申请，效率提升显而易见。”

他举了注射用戈舍瑞林缓释微球的例子，这个在绿叶制药内部称为LY01005的项目，从立项到预计上市时间，几乎缩短了一倍，“以前要花10年，现在我们花5~6年时间就可以上市了。”

研发效率提升背后，事实上是绿叶制药过去十多年研发、生产、上市瑞欣妥过程中，所积累沉淀的经验的集中释放。这也是当瑞欣妥上市后，二级市场投资者重新评估绿叶制药接下来创新潜力的支撑。

目前，在绿叶制药的全球研发管线中有10多个中枢神经系统在研项目，大部分为新型制剂，且已有多个处于临床后期。

02 趋势卡位

2020年以来，业界经常讨论的话题是，以传统创新药企、生物制药公司、生物技术公司三分天下的格局下，未来10年谁将成为第一梯队，代表中国医药产业在国际市场上占据一席之地。这其中的潜力选手是真正以创新驱动转型的传统大药厂和由生物技术公司向生物制药公司转型的生物新贵。

实现国际市场认可，需要具备三方面条件：所处赛道是否代表未来方向、上市产品是否获得主流市场监管部门认可、海外商业化能力是否足够。

从这个层面看，绿叶制药储备深厚。

首先所处赛道上，肿瘤是当下热点，患者需求明显，且随着更多新技术的诞生，治疗手段会越来越多样化。

目前，肿瘤是绿叶制药中枢神经系统外的第二大产品线，既有高端制剂，又有抗体，还包括创新小分子。“绿叶的产品线布局围绕适应证展开，不管是制剂还是大分子、小分子，乃至生物药，我们主要围绕肿瘤和中枢神经系统领域”，李又欣表示。

更重要的是，神经系统领域是产业界与投资界普遍认为的下一个肿瘤之外会有突破性进展的治疗领域。按照Gartner曲线，神经系统用药在经历技术诞生期、期望过高期、泡沫幻灭期后，已经来到了缓慢爬坡期，接下来就是稳步增长期。从目前各大公司产品线的布局上来看，也印证了这一观点。例如恒瑞今年初已经公开了其在阿尔茨海默症上的产品布局。

绿叶制药在此领域卡位占据优势，2020年，绿叶制药集团德国子公司Luye Pharma AG开发的利斯的明透皮贴剂金斯明在中国获得上市批准，用于一线治疗轻、中度阿尔茨海默病。2021年初该产品正式上市。

近期，绿叶制药自主研发1类化学新药盐酸安舒法辛缓释片Ⅲ期临床试验达到预设终点。这是其在中枢神经系统治疗领域的又一重磅药物。盐酸安舒法辛缓释片也是目前全球唯一一个获得三期临床成功的治疗抑郁症的5—羟色胺—去甲肾上腺素—多巴胺三重再摄取抑制剂，可全面改善抑郁症状，尤其体现在缓解快感缺失、改善认知功能和不影响性功能方面。

此外，与其他拓展海外市场的药企相比，绿叶制药的商业化能力亦具有优势，尤其在神经系统领域。

2018年，绿叶制药通过收购阿斯利康的中枢神经产品思瑞康（富马酸喹硫平）及其缓释片在全球51个国家和地区的业务，获得拉丁美洲、非洲、大洋洲和东欧等全球更多高潜新兴市场的商业覆盖。目前，绿叶制药的业务已经覆盖全球80多个国家及地区，包括中国、美国、欧盟、日本等主要医药市场，以及高增长的国际新兴市场。

这些此前储备且持续消化融合的能力，为后续新药进入这些地区打下了良好的市场基础，也将加快推动这些新药在当地市场的商业化进程。

03 CMC壁垒

众所周知，高端制剂，尤其是以长效微球、纳米晶、透皮贴剂、脂质体乃至接下来可能更便捷且长效的创新剂型，其创新难度与其他大分子或原创新药相比，主要集中在CMC环节。这也是为什么产业界在相当长时间里，都认为用高端制剂构建差异化竞争力的方式可行，但鲜有企业能有突破性进展的原因所在。

CMC环节中所有关键参数的获得，都需要较长时间去试验验证后，固化下来并程序化。瑞欣妥13年的研发历程中，有相当长时间花在CMC环节上。李又欣回忆，在长效微球的研发中，从项目立项开始，知识产权分析、关键原辅料筛选、生产设备设计、关键工艺参数确定、临床试验方案设计，乃至关键人才的培养等，每一环都有核心问题需要突破。

“这些都是绿叶制药在微球技术平台上长期积累的KNOW-HOW，学来不易”，李又欣举了一个辅料的例子，即使采用不同厂家生产的同一种辅料，也有可能导致药物的释放行为产生差异。因此，在处方筛选的过程中，需要通过大量实验，包括体内和体外实验积累相关经验。绿叶制药前后试验了品种不同或剂量不同的辅料，最终才获得目前生产工艺中采用的辅料，实现自主生产。

“筛选出来的每一种辅料都需要试，每次试验都有周期，只有这样才能保证生产稳定性和效率提升，成本得到优化”，山东绿叶制药有限公司总经理李世旭告诉E药经理人。

绿叶制药的微球生产在全程无菌条件下完成，整个车间展示给外界三个关键词：漂亮、精密、高门槛。只有看过绿叶制药的生产线后，才能真切感受，微球制剂的生产，后来者短时间很难超越。

李世旭透露，在2014年左右，绿叶制药的微球生产只有中试车间，规模化生产线正在建设中，为了加快进度，找到海外仅有的几家能够实现微球生产的CDMO寻求合作，但对方拒绝了，“无论是我们提供多少合作费用，或者是对方生产线空置，对方都不同意给我们代工，只能逼着我们自己做。”

这未尝不是好事，核心技术留存在自身平台后，为接下来绿叶制药微球的发力，提供了更多的空间。目前，绿叶制药已拥有三个微球车间，为后续商业化提供了充足的生产力。三个微球车间中，瑞欣妥相关的两条注射用微球生产线和专用溶媒生产线已零缺陷通过美国FDA的上市批准前检查。

2021年3月1日，瑞欣妥已经在医院开出第一个处方。

绿叶制药（中国）销售与市场部副总裁姚健在瑞欣妥上市会上介绍，目前瑞欣妥在国内已经建立了100多人的专业化推广团队，陆续在山东、上海、浙江等城市已经有一些患者开始使用。“下一步，绿叶制药会加强学术化推广，增加临床医生对长效制剂的认知和了解，未来瑞欣妥的商业化前景值得期待。