——绿叶制药血脂康的国际化之路

美国临床专家Moriaty在血脂康美国Ⅱ期临床国际研讨会上介绍研究结果。

2011年1月，国际多中心Ⅱ期临床启动前，血脂康注册团队在FDA总部大楼前合影。

       自2001年从美国市场铩羽而归，到2012年完成美国食品药品管理局（FDA）Ⅱ期临床研究，无论是以膳食补充剂的身份进军美国，还是以药品的身份叩响FDA的大门，10余年来，血脂康的国际化“远航”走得并不轻松，更非平坦。然而，这条路，却是北大维信公司，以及整个绿叶制药集团为之奋斗的无悔之路。

　　探路试水

　　血脂康的第一次国际化试水，可以追溯到16年前，但那时漂洋过海后与FDA的对簿公堂不仅成为一个无奈的回忆，也成为血脂康以药品身份迎考FDA的原动力。

　　1996年，血脂康在国内上市不到1年，北大维信即将血脂康胶囊的原料——特制红曲，作为保健食品（商品名Cholestin）出口美国，很短时间内就进入了全美3.5万家超市。然而，1997年3月，Cholestin在美国销售不到半年，FDA以Cholestin含有处方药成分为由对其展开调查。随后，北大维信在美国的经销商与FDA对簿法庭，虽然一审、二审企业都胜诉了，但2001年美国上诉法院最终裁决FDA对Cholestin的干预是合法的。由此，北大维信的特制红曲黯然退出美国市场。

　　被中国人使用了千余年的中药只能披着保健食品、食品添加剂的外衣在海外“打游击”，而不能名正言顺地以药品的身份走出国门，这段无奈的经历让生性倔强的北大维信总经理段震文萌生出一个愿望：让血脂康以药品身份闯进国际主流市场！这个想法虽然有些“胆大妄为”，但却不无根据：血脂康是以特制红曲为原料，采用现代生物技术精制而成的现代调脂中药，其主要有效成分和作用机理明确，质量稳定可控，临床安全有效，拥有指纹图谱质量标准、药代动力学研究和大样本循证医学研究，基本具备了药品有效、安全和稳定的科学基础，很有希望通过FDA的批准。

　　近年来，举现代中药之大旗挺进FDA大门的勇者接连不断，但收效者甚微——或知难而退，或无功而返。能够拿到世界上最严格的药品审批机构FDA认可的“金字招牌”，对现阶段的中国制药企业，特别是中药企业来说是一个奢侈的梦。按捺住心中的渴望，北大维信苦练内功，为再度进军美国市场积极备战——2005年，血脂康成为进入我国台湾地区医保报销系统的第一个处方中药，并作为新中药在新加坡按处方药注册成功；2006年，血脂康在挪威奥斯陆大学的临床研究结果发表……

　　2004年6月，美国发布了《植物药产业指南》，对一些政策进行了调整：不再要求植物药完全参照化学药的标准完成注册过程。如申请初期临床研究(Ⅰ/Ⅱ期)，其临床前研究的技术要求可明显降低。若该植物药以前有着广泛、长期的人体应用史，其临床前研究的技术要求还可进一步降低。此外，针对植物药有效物质基础的复杂性和特殊性，FDA对植物药的药代动力学研究采取了较为科学的态度……该指南对美国植物药市场产生了举足轻重的影响，也促使世界各国植物药管理法规发生不同程度的改变。

　　FDA政策的开放和我国对中药国际化的支持——国内外环境的双重“利好”，让北大维信更加坚定了血脂康国际化的决心。然而，正如段震文所言，下这种决心，不是轻而易举的。因为，数以亿计的资金、科学过硬的研究、熟谙国际注册法规又理解中医药特点的特殊人才……这些进入FDA的“敲门砖”，一样不可或缺。这次远航意味着必定要遭遇更多的明礁暗险，迎接更大的风浪。

　　扬帆起航

　　2006年6月，北大维信向FDA提交血脂康的新药临床研究申请（IND）。这一年，恰恰是血脂康国内上市刚过10周年。

　　由于没有经验可循，血脂康遇到的障碍与困难都是事先无法预料的，以严格和苛刻著称的FDA会提出哪些难题，段震文心里并没有底。然而，第一次赴FDA总部之旅，却让段震文在意识到压力的同时，也吃了一颗“舒心丸”。

　　2006年6月的临床试验申报预审会议（Pre-IND会议），FDA派出了包括临床、药理、毒理、药学等各领域共13位审评专家的团队。没有诸如“仅代表个人观点”之类的敷衍，对于北大维信的问题和咨询，FDA的专家都认真、清晰地给予明示。这次会议形成的纪要，也被视为临床研究的指导性文件。“FDA的服务意识令人赞叹，他们真正与企业形成了一个共同体，切实并明确地帮助企业解决注册研究过程中的各种问题。”

　　那个阳光灿烂的日子，在双方倾心交谈和有效沟通的气氛中，会议取得了预期的成功：FDA确认了血脂康的植物药身份，同时参考了企业提供的大量国内外试验数据，特别是循证医学证据，认可了其安全性，同意不必进行Ⅰ期临床试验，直接进入Ⅱ期临床研究。同时，FDA接受了北大维信提交的Ⅱ期临床研究设计方案，其中包括同意部分临床病例观察在中国境内完成。

　　当然，FDA也提出了许多严格要求，比如与他汀类化学药相比，血脂康所含的天然他汀含量较低，但疗效相近，需要用科学实验解释和证明中药多种成分协同起效这一特点；要求对血脂康进行药代动力学实验、酶学检测，加测药物对酶的抑制强度……对此，北大维信全然接受，虽然中药国际化之路前无古人，为了让西方国家对中药从不了解到慢慢认可再到欣然接受，他们愿意与FDA在碰撞和交融中迎接共同面对的风浪。

　　“从美国回来，我们首先就遇到了安慰剂的难题。在国内用的安慰剂是用红高粱粉制成的，但FDA提出这种物质《美国药典》（《USP》）中没有，要求安慰剂必须是《USP》中收录的物质；调色剂也必须采用FDA批准的食物级调色剂。为此，我们又重新采用淀粉加色素制备了新的安慰剂。”段震文随口提及的一则小插曲让我们领教了FDA的严格。

　　试验方案的严密设计、安慰剂的精心生产、健康人体药代动力学的研究、血脂康及安慰剂的放行研究……经过两年的精心酝酿和充分准备，2008年9月，FDA正式批准血脂康进行Ⅱ期临床试验。

　　值得一提的是，2006年6月15日，历时8年的大型循证医学研究——血脂康调整血脂对冠心病二级预防研究（CCSPS）结果在《美国心脏病学杂志》上发表，血脂康研究以其过硬的临床药效学和安全性评价结果登陆国际前沿学术舞台，预示着这一现代中药在冠心病防治领域得到了国外医学界权威的认可，为进军FDA再添强翼。

　　踏浪前行

　　FDA的大门“宽进严出”，已是业界深谙的事实。FDA对Ⅱ期临床研究的要求并不高，但是北大维信偏偏自己给自己上了一道“紧箍咒”——严格按照Ⅲ期的标准来完成Ⅱ期临床。困难如同海中的礁石，敢于撞击才能激起美丽的浪花！

　　在国家“重大新药创制”专项“十二五”计划项目的支持下，在绿叶集团国际化战略的推动下，旨在观察血脂康在东西方人群中的调脂疗效和安全性的“血脂康国际多中心临床研究”2011年初正式启动。此次研究严格遵循FDA的GCP要求在中美两国15家临床基地同时开展，由美国专家牵头，美中两国多家权威医疗机构的临床专家共同完成。由国际知名CRO公司组织执行临床监察、临床稽查、数据管理、统计分析和资料撰写、疗效/安全性评估、稳定性和放行检测以及药品包装、编盲等具体工作。

　　“原本以为试验方案和措施基本明确，也考虑到了具体实施时的难度，但还是没想到竟然这么难。”临床受试者的血样、研究设备、试验用药、药包材等要求的严格和进出口环节的繁琐，为研究进度平添了阻力和难度，北大维信医学部总监刘平兰为此感慨万千。

　　最基础的心电图检测本以为非常简单，研究用的心电图检测仪由英国专门的国际设备公司统一配置，校验后发送至全球15个临床研究中心，电脑输出心电图数据后，统一由美国的检测中心读取数据。“设备运到国内后我们一看就愣了——电源插头与国内的不匹配，根本无法直接使用。”刘平兰说。

　　对血脂康的药效评价，FDA要求在药代动力学试验中加入3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶活性的检测，以此通过生化指标加以量化。但是，如何检测HMG-CoA还原酶的活性，却没有先例可循。北大维信与CRO公司自行开发出同位素检测法后，由于国内没有符合GLP标准的可做同位素检测的实验室，血样要全部寄往美国的全球中心实验室去分析检测。“我国政府对血样出口的管制很严，必须要主管单位盖章，企业却没有直属的主管单位，为此又几经周折。”

　　没有多少先例可以学习，亦没有多少经验可以借鉴，带着执着的创新精神和坚定的国际化梦想，绿叶制药和北大维信研发团队在激流险滩中艰难跋涉，将血脂康的国际化航程一步步推向远方。2013年1月，在“中国医药创新战略暨血脂康美国Ⅱ期临床国际研讨会”上，该课题的主要研究者之一、美国堪萨斯大学医学中心临床专家Marioty教授报告了血脂康美国Ⅱ期临床研究结果：该研究共入选116例血脂异常患者，随机分为安慰剂组和高剂量（2400毫克/天）、低剂量（1200毫克/天）治疗组，观察12周。结果显示，血脂康能显著降低患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，并能全面调节总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白等血脂指标。血脂康1200毫克/天持续应用8周降低LDL-C达28%，剂量加倍降幅增加4.5%，具有与他汀类药物类似的量效关系。同时，血脂康安全性良好，未发现明显的肝酶异常等不良反应。而且，此次研究在中美两国患者中观察到的血脂康调脂效果非常相似，也验证了以往血脂康在中国观察到的临床研究数据的可靠性。

　　中国工程院院士、重大新药创制专项技术副总师张伯礼对此高度评价道：“血脂康美国Ⅱ期临床研究的成功，是我国中药进军国际市场的又一个标志性成果，为今后中药的现代化和国际化提供了有价值的借鉴，起到了良好的示范和推动作用。”

　　蓄势再发

　　目前，血脂康征战FDA取得了阶段性胜利，如果问：其间体会最深的是什么？如何整装蓄势，顺利完成下一段更加艰难的航行？对此，段震文的回答由衷而发。

　　一是“FDA的门槛并非高不可攀”。从Pre-IND会议的正面接触，到临床试验过程中的不断沟通，段震文深深地体会到，FDA具备高度的服务意识和良好的沟通态度。其实，对植物药，经验尚不丰富的FDA本身也在学习，在有效物质未完全明确或作用机理不完全清楚的情况下如何审批，对于他们来说何尝不是一种挑战和创新？虽然FDA的专家们对血脂康了解得并不透彻，但却并没有刻板地画出条条框框，而是采取极具人性化的做法，只要企业提出的方案科学、合理、可行，FDA就能够接受。

　　招募受试者曾令试验进度延期。由于最初的入组标准较为苛刻——低密度脂蛋白胆固醇水平（LDL-C）在160~190毫克/分升，且受试者Framingham评分<10%（即10年心脏病风险小于10%），因而50岁以上的男性很难入组，受试者男女比例严重失调。考虑到以上因素，北大维信对入组标准及时做出了相应调整，将LDL-C修订为160~220毫克/分升，去除了Framingham评分限制。对此，FDA未表示异议，最终得以顺利地从414例患者中筛选出符合入组条件的116例受试者，包括中国42例，美国74例。

　　FDA并不“可怕”，它能实事求是地接受对临床方案的不断改进和完善。但更为重要的是，它对研究的要求丝毫不会降低，要获得通过，没有任何捷径，惟有“过硬”二字。对此，段震文心生了另一个感悟——提升我国整体GCP水平。

　　段震文强调，中美两国在GCP标准和要求上并没有太大的差异，真正的差距体现在具体执行上。血脂康美国Ⅱ期临床研究也是中国内地医疗机构首次参与中药申请FDA的国际多中心临床研究，对促进我国临床研究与国际接轨是一次有益的尝试。“我们不仅希望血脂康这个中药品种的中国研究数据能被国际认可，更希望通过这个研究推动我国整体GCP水平的提升，使中国其他的临床研究结果未来能更多获得国际认可。”

　　刘平兰举例说，此次合作的15家临床研究机构，均按照国际人用药协调组织（ICH）的GCP要求执行了临床研究，建立了完整的电子文档和纸质文档。特别是美国的研究机构，每项研究都有专职的临床研究协调人负责执行，建立了完善的档案管理系统，对研究的每个关键点上都监控到位。对比来看，我国的整体临床研究环境条件和管理水平还有很大的提升空间。

　　后续，血脂康FDAⅡ期临床后会议即将召开，Ⅲ期临床研究诸多事宜亟待商讨，前景可期，又任重道远。正如张伯礼院士所提醒的：“相比于Ⅱ期的疗效探索性研究，FDA更为看重Ⅲ期的疗效验证性结果，Ⅲ期临床例数要求更多，标准也更为严格。”目前，绿叶制药北大维信研发团队正在总结并吸取前期的经验，为更艰巨的Ⅲ期临床厉兵秣马。

　　实际上，探索一条中药的国际化之路，其内涵和意义已经远远超出了一个产品的诞生。虽然血脂康的国际化远航最终能否“直挂云帆济沧海”还未可知，但可以毫不犹豫地断言：它在航途中所激起的每一朵浪花，都将为我国中药的国际化积累一份宝贵的经验和财富，为中国中药走向世界的宏伟梦想增添更多的信心和希望。

记者手记：绿叶的国际化勇气和实力

       在血脂康的国际化进程中，一个重要事件扮演了“加速器”的角色，那就是2009年绿叶制药集团控股北大维信公司。始终将创新和国际化作为发展目标的绿叶制药，把血脂康在FDA的注册作为集团国际化战略的重要步骤，积极推动项目实施，充分显示了将现代优秀中药推向国际市场的决心和勇气。

　　“2008年FDA许可血脂康开展Ⅱ期临床后，考虑到巨大的资金投入，我们本想寻求国际资本合作完成。但加盟绿叶制药后，刘殿波董事长毅然决定自己来啃这块‘硬骨头’。”一直胸怀血脂康国际化之梦的段震文说起这段往事，至今感动不已。

　　根据美国Tufts大学2000年的研究数据，美国FDA批准的新药的平均研发费用为8.02亿美元；根据艾美仕市场研究公司的分析，目前每一个批准的新药的研发费用大概在13亿~17亿美元之间。这对成立仅10余年、迄今年销售收入不过数十亿元人民币的绿叶制药来说，显然是笔巨资。

　　尽管国际化要付出巨大的财力和代价，但能够接受全球最严格的药审机构的严格考验，对企业自身提高国际化能力、开阔国际化视野及培养国际化人才，包括企业的长远发展都具有极其重要的意义。对于有理想、有追求的中国新锐制药企业绿叶制药来说，国际化是其实现2020战略目标、做大做强的必由之路。正如刘殿波所言：医药企业创新要有长远的目光，要从10年、20年乃至30年的发展去考虑，产品线上必须要有10年、20年甚至更持久生命力的产品。目前绿叶研发的创新产品必须要有在全球上市的潜力，才会被立项。

　　如果不希望仅仅享受偏安一隅的宁静，那么，承受一种不同世界的压力，承续一种与众不同的坚持，就是天经地义的。这样的天经地义除了要具备顺势摸准历史脉搏的勇气和胆略，还必须具备参与国际竞争的高端实力——扎实的研发基础和研发能力，以及坚持不懈的耐力和长期投入，才能免将“国际化”这道耀眼的光环流于金玉其外的表象。10多年来一直致力于天然药物、新型制剂和生物技术产品的自主研发和创新的绿叶制药，已经具备了一定的实力，并正在积淀更多的能力和经验。

　　据绿叶制药研发副总裁李又欣博士介绍，每年绿叶制药将10%的销售收入用于研发，研发投入比例居国内制药企业前列。除血脂康外，“十一五”和“十二五”期间，主要定位于恶性肿瘤、神经退行性疾病、糖尿病等重大疾病治疗药物的开发；绿叶制药在长效、靶向等新型制剂领域不断攻坚克难，承担了注射用石杉碱甲长效缓释微球、脂质体药物工艺技术平台、注射用长效缓控释及靶向制剂药用辅料关键技术研究和长效缓控释制剂创新药物孵化基地等国家“重大新药创制”项目；重点攻克多个产业化技术瓶颈，建立了罗替戈汀微球、利培酮微球等12个拥有自主知识产权的高水平新药的完整成熟的产品线，研发水平达到国际领先。目前，绿叶制药多个长效制剂技术创新产品已先后向FDA提交IND申请，有的已在美国进行临床研究。希望未来在5年左右的时间内，能有1~2个产品在美国上市。

　　拥有勇气和实力兼备的强大后盾，并积极争取国家科技创新计划对中药国际化的支持，在记者看来，血脂康国际化之路虽然艰难，却并不是遥不可及的梦想。