由绿叶制药集团自主研发的中国化学药品1类新药——LY03014的研究结果发表于全球性权威学术期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》。

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LY03014是一种新型的小分子Gi蛋白偏向性阿片受体（MOR）激动剂，拟用于手术后中到重度疼痛和癌性爆发痛的治疗。该在研药物可实现呼吸抑制和镇痛作用的分离，有望改善现有阿片类药物普遍存在的“致死性呼吸抑制”风险。当前，阿片类药物是治疗手术后中到重度疼痛和癌性爆发痛的常规用药，而呼吸抑制风险是导致此类药物在临床应用中致死的最主要原因。

本次发表的研究结果表明：LY03014能够优先激活G-protein信号通路、而对hMOR β-arrestin2无激活作用，实现Gi通路和β-arrestin2通路的完全分离；非临床阶段研究结果显示LY03014具有优秀的血脑屏障渗透性以及药代动力学特征，开展的概念验证（POC）结果显示，LY03014能够在发挥强效镇痛的同时避免呼吸抑制；此外，LY03014具有良好的安全性，特别是解决了同类产品潜在的QTc间期延长所致的心脏安全性风险以及肝脏毒性，具有良好的前景。 

具体研究结果如下：

 

 LY03014结构优化设计过程

· 研究团队以TRV130作为先导化合物，利用计算机辅助药物设计等手段，开发了一系列新型2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物。其中LY03014表现出更强的Gi通路激动作用（EC₅₀ = 0.35 nM，Emax = 91.4%），且无β-arrestin募集活性 （EC₅₀ > 30000 nM，Emax = 1.6%），实现了Gi通路和β-arrestin2通路的完全分离；

· 体外人肝微粒稳定性研究显示：LY03014表现出比TRV130更优的肝微粒体代谢稳定性（MMS CLint=29 vs 314mL/min/kg）；

· hERG毒性研究显示：LY03014显著降低对hERG抑制活性（IC₅₀ = 22.8 μM），扩大安全窗，相比TRV130，规避心脏QT间期延长所致的心脏毒性；

· SD大鼠单次静脉注射LY03014后，表现出更优的药代动力学特性，比TRV130(Vz = 6392 mL/kg)更高的分布容积（Vz = 10,766 mL/kg）,且具有更好的血脑屏障渗透性（B/P = 4.61 vs 1.68）；

· 阿片受体选择性研究表明：LY03014对hMOR具有强激动活性（EC₅₀ = 5.09 nM），对hDOR 和hKOR无激动活性；

· 大鼠镇痛作用研究显示：LY03014显著升高大鼠热痛阈（ED₅₀ = 0.23 mg/kg），且具有剂量依赖性；

· 小鼠呼吸抑制研究显示：与TRV130相比，LY03014在等效剂量下显著改善MOR激活导致的呼吸抑制。

“与现有G蛋白偏向性阿片受体激动剂相比，LY03014是目前唯一实现Gi通路和β-arrestin2通路完全分离的候选药物，有望在发挥强效镇痛作用的同时避免致死性呼吸抑制，具有重大临床价值和商业化价值。”该研究论文的通讯作者、绿叶制药集团非临床研究部副总裁、新药发现研究部负责人田京伟博士表示：“目前LY03014已完成I期临床试验，临床结果显示，单次输注LY03014可显著提高受试者疼痛耐受性，总体安全性良好。与同类产品公布的数值对比显示，相同剂量和输注速率下，镇痛强度约为TRV130的4倍；相同浓度下，镇痛强度约为TRV130的3~11倍，在镇痛剂量给药未观察到呼吸抑制。我们将加快推动该药物的开发进程，以期尽早为广大患者提供新的治疗选择。”