绿叶制药国内首个“长效和靶向制剂国家重点实验室”工作场景
日前，绿叶制药自行研发的用于治疗精神分裂症的利培酮缓释微球肌肉注射制剂（LY03004），已在172名美国患者中完成3项关键性的药代动力学临床试验。结果显示，LY03004只需每两周注射一次，使用方便，且与已上市产品具有相似的生物利用度和安全性。据了解，由于新剂型的研发是按照505b2的申途径，在此次临床试验完成后，绿叶制药就准备与FDA讨论提交新药上市申请事宜，欧洲和日本的申报工作也已列入计划。
绿叶制药一直致力于微球、脂质体等新型制剂的开发，长期投入和丰硕成果不但奠定了绿叶在国内制药行业中的领先地位，也成为了打开国际市场的金钥匙。
微球制剂有望打响第一枪
利培酮缓释微球肌肉注射制剂是目前绿叶制药距离美国市场最近的产品。根据美国国立卫生研究院(NIH)的报告，估计有240万美国人患有精神分裂症。目前，已上市利培酮的微球制剂，首次注射后前3周左右的释放有限，需要口服制剂弥补。
而此次的试验结果显示，LY03004在第一次用药后两周即达稳态血浆浓度。另外，依照美国食品和药物管理局（FDA）验证生物等效的标准方法，这项关键性研究证实了在达到稳态后后LY03004的药代动力学主要指标与对照药品相比达到生物等效，安全性相似。
据介绍，微球制剂作为一种新型给药技术，既能通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的，又能保护药物不受体内酶的影响而降解，掩盖药物的不良口味，减少给药次数和药物刺激，降低毒性和不良反应，提高疗效。此外，微球还与某些细胞组织有特殊亲和性，能被器官组织的网状内皮系统所内吞或被细胞融合，集中于靶区逐步扩散释出药物或被溶酶体中的酶降解而释出药物，从而起到靶向治疗的作用。
绿叶制药集团研发副总裁李又欣博士介绍，由于利培酮是市场应用十分成熟的品种，所以绿叶正在与FDA沟通，完成药代动力学临床试验后，免去后续临床研究。该药与2013年1月开始在中美两国同时进行1期临床研究，如在美国按预计于2016年提交新药申请，则有望成为在美国上市的第一个新药。LY03004在中国已经完成了单次给药的研究，正在开展多次给药临床试验。
多产品对准美国市场
李又欣介绍，绿叶的产品重点覆盖中国规模最大及增长速度最快的抗肿瘤、心血管和消化和代谢、中枢神经系统等高发病率和高增长的治疗领域，占2014年总收入74.8%；有专利保护的产品占2014年总收入的86.5%。丰富的在研产品线拥有21个在研产品，其中在海外拥有7个在研产品，4个已经进入美国临床研究阶段。
在4项申报FDA的产品中，利培酮缓释微球肌肉注射制剂是其中之一。此外还有注射用罗替戈汀缓释微球，它是我国首个在发达国家开展临床研究的注射用新制剂，首次在国际上实现持续多巴胺能刺激（CDS）治疗帕金森病。临床研究显示，药物在体内持续缓慢释放达2周以上，多次给药研究显示非常平稳的药时曲线。该药乐观估计2017年可申报NDA。
全新机制抗抑郁新药安舒法辛是国内自主开发第一个进入临床的抗抑郁新化合物，化合物具有全球自主知识产权，已获中国、美国、日本等国家专利授权。该药可以改善双摄取抑制剂引发的缺陷性功能障碍、快感缺乏、体重增加等副反应，国内预计2017年6月完成3期临床试验，2018年3月提交新药申请。美国也已完成1期研究，如进展顺利，预计2017年底完成3期临床， 2018年6月可申报新药注册。
红曲源性天然他汀——血脂康的国际化进程一直备受关注，据了解，目前正与FDA讨论3期临床方案，初步预计2017年12月30日完成3期临床研究。
“绿叶制药面向国际市场的研发能力源自于稳定、专注、经验丰富和富有远见的管理团队，当然也得益于越来越好的政策环境和市场氛围。”李又欣说。绿叶制药集团抗体研究中心高级总监窦昌林博士此前一直在美国和新加坡从事抗体药物的研究，他感叹近几年国内的医药研发理念有了很大的改变，一批批高学历的医药“海归”纷纷回国创业，为了吸引人才，重视研发的企业开出的薪资水平已经与国外相差无几，而硬件条件还会好很多。
研发要符合国情
随着大批医药精英在国内涌现，创新型的制药企业越来越多，而绿叶制药在研发效率方面无疑是其中的佼佼者。
李又欣介绍，绿叶的秘诀是独特的、符合国情的研发战略。首先，在治疗领域选择上，绿叶选择了国内外市场都快速增长的肿瘤、心血管/代谢、中枢神经系统。其次，广泛的源头合作、高质量高效的临床前、临床和产业化研发。第三，研发高技术难度、低临床风险的平台技术和项目以保证高成功率，如新型制剂。最重要的是，人才队伍和研发体系的建设，目前绿叶制药拥有10位国际制药工业界资深科学家或项目负责人，还有39位博士，形成了国际化的人才队伍，高水平的项目评价委员会，在评估中充分结合临床需求，还有严格的质量管理体系。
国内制药企业的研发投入有限，这样就对研发项目筛选和研发效率提出了更高的要求。“我们的项目更看重国内外的市场潜力，方向是未被满足的临床需求和重大产品的缺陷，进行有针对性的研究，也就是从me better着手。”李又欣说。
据了解，2014年绿叶制药设立的国内首个“长效和靶向制剂国家重点实验室”通过科技部验收，目前有11个在研产品，主要从事微球、脂质体、纳米制剂等长效和靶向给药系统和释药技术，以及高端辅料的研究。靶向给药及脂质体给药技术是通过改良已上市销售药品的疗效，降低药品的毒性反应，提高药品的最大剂量水平，提高给药的靶向性。
在新型化合物的研究方面，绿叶制药也一直没敢放松，10多个产品都在初期研发中。据了解，新型化合物的研究策略是通过对已上市销售的药品进行改良，挖掘及开发新型化合物。