——血脂康完成FDA2期临床研究纪实

记者 薛原

      这两天，绿叶制药集团北大维信公司总经理段震文带领医学团队正在紧锣密鼓地整理文件，7月份他们将再次前往美国，拜访美国食品和药物管理局（FDA）的官员，研究血脂康进入美国市场的3期临床研究方案。

      一直以来，FDA的审批被视作药品国际化的“金标准”，获批后的效果会如“鲤鱼跃龙门”，不但可以将药品买到美国去，对国内的销售也会有很大的提升。而在这条“镀金之旅”中，敢于起步的企业少之又少，特别是中药领域，此前只有天士力的复方丹参滴丸进入到FDA的3期临床试验。

     “资金和决心是两道重要的‘过滤器’，很多企业都被‘过滤’掉了。”在段震文看来，血脂康正是胜在了这两点。

试验的过程比想象的更难

      “将药品买到美国去。”超前的想法注定了段震文会成为现代中药“先吃螃蟹的人”，同样也注定了他会比后来人面对更多的未知。

       血脂康在申请FDA的前期应该说是幸运的，由于其在中国做过大量的上市后研究，能够提供足够的数据支持，FDA只要求北大维信补做血脂康的药代动力学研究，其他重要的安全性研究可以在2期临床研究以后逐步开展。

        一般来说，1期临床试验是针对于药品安全性的毒理学研究，而2期临床试验侧重于药品的有效性。为了更好地完成临床试验，与国外医疗机构对接，北大维信选择了7家国际著名的CRO机构，从各方面保证试验数据可以被FDA承认。“这是我国企业完成的第一个国内外医疗机构同步进行的临床试验，”段震文说。

        充分的准备并不能保证后面一帆风顺。2期试验刚一开始，第一个困难就出现了——病人入组成功率低。据了解，这次试验从414例患者中筛选出116例受试者，其中中国仅有42例，美国74例。段震文解释说，入组率低主要是因为标准苛刻，最初的标准是低密度脂蛋白胆固醇水平在160~190毫克/分升，且受试者Framingham评分<10%（即10年心脏病风险小于10%），因而50岁以上的男性很难入组，受试者男女比例严重失调。

后来，北大维信的注册团队向FDA提出了放宽入选条件的请求，获得了FDA的默认。

       第二个困难来自于标准，段震文认为这是中外临床试验合作“最深的沟壑”。FDA对临床受试者的血样、研究设备、试验用药、药包材等都有严格的要求，为了检测标准统一，血样必须集中到美国专门的实验室检测，而试验用药又要从美国运回国内，进出口环节非常繁琐，“药品进不来，血样出不去”。“就连在试验中最基础的心电图检测仪都遇到了麻烦，这些设备由ICON公司统一配置，结果它们的电源插头与国内的不匹配，根本无法直接使用。”刘平兰说。

       第三个困难就是试验设计，如何能够证明血脂康的有效性。由于中药成分复杂，无法了解每种成分的代谢途径，FDA要求在药代动力学试验中加入3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶活性的检测，以此通过生化指标加以量化。但是，如何检测HMG-CoA还原酶的活性，却没有先例可循。北大维信的医学团队在临床试验前，与CRO公司自行开发出同位素检测法，通过这个方法看出血脂康在患者身上的总效果，并被FDA采纳。

      “当我们完成一件没有先例的事时，总是会预设一些困难。但经历之后会发现，预设的困难可能并没有发生，而真正的障碍是那些没有想到的难题，这些题目往往比想象的更难。”段震文说。

天然红曲PK西药他汀

       17年前，血脂康胶囊的原料——特制红曲，曾经作为保健食品（商品名Cholestin）首次出海。在美国市场上取得不错的销售成绩的同时，也受到了竞争者的打压。在美国销售不到半年，FDA即以Cholestin含有处方药成分为由对其展开调查。

       随后，北大维信在美国的经销商与FDA对簿法庭，虽然一审、二审企业都胜诉了，但2001年美国上诉法院最终裁决FDA对Cholestin的干预是合法的。由此，北大维信的特制红曲只得退出美国市场。

       “从第一次的经历中，我们有两个收获：第一是美国市场需要红曲产品，他们对于这种与他汀类药品效果相似的纯天然成分是接受的；第二是血脂康找到了进军美国主流医药市场的原动力，你们说红曲是药，我们就以药品的身份打回去。”段震文说。

       血脂康胶囊1995年在国内上市，目前去年的年销售额已达4亿元。更可贵的是，血脂康作为现代调脂中药，获得了西医的广泛认同，被我国多个权威的专家共识和指南推荐。产品的效果就是段震文的底气：“血脂康主要有效成分和作用机理明确，质量稳定可控，临床安全有效，拥有指纹图谱质量标准、药代动力学研究和大样本循证医学研究，这样的好产品就应该走向世界。”

       2004年6月，美国发布了《植物药产业指南》，不再要求植物药完全参照化学药的标准完成注册过程。若该植物药以前有着广泛、长期的人体应用史，其临床前研究的技术要求可以降低。此外，针对植物药有效物质基础的复杂性和特殊性，FDA对植物药的药代动力学研究采取了较为科学的态度。

       政策环境的优化进一步坚定了血脂康“闯美国”的决心。2005年，血脂康作为台湾地区第一个处方中药注册成功，并进入健保报销目录；同年，作为新中药在新加坡按处方药注册成功；2006年，在挪威奥斯陆大学临床研究结果发表……血脂康一步步地接近着梦想的彼岸，直到触碰到那扇门——2006年启动了在美国FDA的注册程序。

       2013年1月11日，绿叶制药在京宣布了血脂康FDA2期研究的结果，能显著降低患者低密度脂蛋白胆固醇水平，与化学他汀作用相似，同时还能升高对人体有益的高密度脂蛋白胆固醇，并且未发现有明显的肝酶异常等不良反应，安全性良好。

“下决心最难”

       段震文在谈起血脂康的美国梦，话语中有兴奋，也有对前景的担忧。

       担忧之一就是资金。在刚刚得到FDA许可开展二期临床研究时，段震文就想过引入国际资本合作，但加盟绿叶后，董事长刘殿波毅然决定由集团承担二期临床研究的所有费用，这让一直胸怀国际化梦想的段震文很感动。血脂康二期临床研究在中美同时进行临床试验，这是一个创举。段震文坦言，之所以要做这样的尝试，一方面是想验证以往国内研究的数据，同时也是出于对时间和费用的考虑。

       药品的3期临床试验是更大样本量的对照性试验。按照FDA的要求，试验用药必须是在符合cGMP标准的厂房生产出来的，FDA可能随时检查这些药品的生产过程记录。

      “建设cGMP认证车间需要很大的资金投入”段震文说到此处，皱了一下眉，“光是一个验证过的灭菌锅的价格就比普通的要贵3倍。”段震文觉得如果重新改造，时间和财力都消耗太大，“还是要在现有的条件下想办法。”

      尝试总不会一帆风顺，但不做永远不会成功。目前，绿叶制药还有多个自主研发的微球产品在美国开展注册临床研究，对企业来说也是头一遭，只能边做边摸索。虽然充满困难，但这是进入国际主流市场的必经之路，对绿叶及其它中国本土企业走向世界，都是宝贵的经验。

     “在我退休的时候，有两个愿望：一是血脂康的年销售额能达到10亿元人民币，二是血脂康能走到美国。”一颗小小的胶囊承载着段震文太多的希望。回顾血脂康国际化的15年，难题不少，而段震文觉得“下决心最难”。“把中药卖到美国去，让天然调脂药血脂康服务全世界”这个信念让绿叶制药和北大维信下定了决心，这个决心引领着血脂康走向国际，走到大洋彼岸。

原载2013-6-9《健康报》6版