——访绿叶制药集团南京绿叶思科药业有限公司研发总监程光

 　　作为一种新型给药系统（DDS），脂质体近年来成为新药研发的热点。脂质体药物系采用特殊技术将药物包埋在粒径为亚微米至纳米级的脂质体中而成，具有靶向性和低毒性，可改善药物溶解性，改变药物在体内分布等突出优势。但是，稳定性不高、易泄漏、生产工艺复杂、产业化难度大等瓶颈，又制约了其产品的上市和临床应用，目前全球已上市的脂质体药物仅有十余个。日前，国内最大的脂质体药物生产企业，绿叶制药集团南京绿叶思科药业有限公司研发总监程光在接受记者采访时，通过分享他们研发注射用紫杉醇脂质体（力扑素，该药是国内首个批准上市的脂质体药物，同时也是全球惟一已上市的紫杉醇脂质体）的成功经验，分析了制约当前脂质体产品上市的瓶颈和解决办法。

　　解决 临床突出问题

　　紫杉醇是当今世界最有效的抗肿瘤药物之一，但其最大的缺点是难溶于水及多种药用溶媒。程光介绍，美国原研的紫杉醇注射液是将紫杉醇溶于聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇的复合溶媒中，以增加溶解性。但是，该溶媒进入人体后会引发组胺释放，产生不同程度的过敏反应和危及生命的超过敏反应。为预防这些不良反应，临床用药前需使用大剂量糖皮质激素和抗组胺药以及专门的输液设备，尽管如此，仍无法完全阻止过敏反应及超过敏反应的发生。

　　如何才能克服市售紫杉醇注射液存在的问题，以满足临床安全用药的需要？“我们早在1996年就瞄准了脂质体这一新剂型，与江苏省药物研究所开展合作研究。”程光谈到，脂质体的脂质双分子层结构为难溶性药物提供了很好的结合部位，可明显改善其溶解性，同时可避免溶媒对人体的毒副作用。选用脂质体作为药物载体，针对紫杉醇的理化性质，他们创新设计了独特的处方组成和制备方法，彻底攻克了紫杉醇的难溶性问题，且不再使用复合溶媒，从源头上解决了市售制剂因溶媒引起的不良反应。另外，临床应用程序也得以简化，避免了大剂量糖皮质激素的使用，使伴有糖尿病、高血压和溃疡病的肿瘤患者重新获得了使用紫杉醇化疗的机会。“临床研究结果也证明了注射用紫杉醇脂质体的安全性和有效性。”程光欣喜地介绍。

　　目前，注射用紫杉醇脂质体已在中国医科院肿瘤医院、复旦大学肿瘤医院、中山大学肿瘤医院等全国300多家三甲医院中广泛应用，多家研究单位共发表学术论文80多篇，以其独特的技术优势和性能优势，逐渐显现出自主创新的竞争实力：2008年，其市场份额首次超过了美国BMS公司原研的紫杉醇注射液，打破了国外产品垄断十年的局面！

　　突破 生产制约瓶颈

　　虽然对脂质体药物的研究已历时数十年，但迄今为止，国内外上市的品种却屈指可数。程光认为，脂质体产业化技术是最大的“拦路虎”。他分析说，脂质体药物具有非常明显的“个性化”标签，药物的理化性质不同、辅料选择的不同，导致其处方、工艺要求、制备方法等都大相径庭，难以形成模板相互移植，“制备Ａ药脂质体的方法未必适合Ｂ药脂质体的制备”。此外，脂质体药物在设备、工艺参数、技术要求等方面，小试和产业化生产也存在很大区别，“能在实验室中做出来脂质体药物未必能在大生产中做出来”。

　　作为国内首个上市的脂质体药物，同时也是全球惟一上市的紫杉醇脂质体，力扑素为何能一鸣惊人？程光自豪地说，秘诀就是我们的产业化优势。

　　经过多年的潜心研究，程光的研究团队通过反复试验和探索，从产业化工艺、材料、设备等方面进行自主创新和集成创新，突破了若干产业化的关键技术瓶颈，掌握了注射用紫杉醇脂质体产业化生产的核心技术，构建了国内惟一的脂质体工艺技术平台；创新研制了从鸡蛋中提取、分离、纯化得到精制卵黄磷脂的新技术，实现了膜材料的国产化；最先建立了符合注射用紫杉醇脂质体生产特点的标准操作规程(SOP)和产品质量控制体系，实现了无菌环境下注射用紫杉醇脂质体的产业化生产；建成了目前国内产销量最大的脂质体药物生产线，并通过了国家GMP认证。

　　忆往昔研发岁月，几多欢笑几多愁！让程光记忆犹新的是2000年的元旦，药物要上临床，但有些重要的工艺参数还未完全优化，压力、温度、渗透压、酸碱度……每个处方都要进行单因素的筛选和正交设计，研发团队为此攻关到凌晨两点，实验室中的忙碌身影成为迎接新世纪来临最美的舞姿！

　　在整个团队的努力下，2003年注射用紫杉醇脂质体获准上市，并先后荣膺国家重点新产品、中国专利优秀奖、江苏省科技进步二等奖、江苏省高新技术产品等众多荣誉及奖项。目前，该产品还获得中国、欧盟、俄罗斯、印度尼西亚、印度等国发明专利授权6项。

　　探索 制剂创新之路

　　“注射用紫杉醇脂质体的成功给我们什么样的启示？面对记者的问题，程光坚定地说，“十二五”规划将医药产业升级作为发展重点，其中主要包括药物创新升级和制剂创新等。根据我国的国情，当前从发现全新分子实体入手来进行创新药物研发尚有一定难度，而制剂创新相对简单、风险小，不失为一条我国新药研发的可行之路。

　　程光介绍，脂质体药物前景广阔，其研发已经由第一代的普通脂质体，逐步深入到第二代的长循环脂质体和第三代的智能脂质体，后者具有主动靶向、热敏、磁定向等优良性能，目前国外处在研究阶段，这也可作为我们紧跟国际制剂前沿的重点研究方向。他建议，未来的脂质体研究应主要集中在膜结构与载药性质之间的关系、新型靶向脂质体的临床应用以及脂质体药物的产业化技术、脂质体新型药用辅料的开发等方面。

　　目前，绿叶制药集团南京绿叶思科药业有限公司承担的“重大新药创制”科技重大专项“十一五”计划“脂质体药物工艺技术平台建设”已经顺利完成，“十二五”计划“注射用长效缓控释及靶向制剂药用辅料关键技术研究”项目开始启动。他们正在开发的4~5个新的脂质体品种也处于临床前和二期临床的不同研究阶段。

　　程光坦言，希望借注射用紫杉醇脂质体进行药物剂型创新的成功探索，为我国制药行业积累脂质体药物生产和管理的宝贵经验，以增强我国在脂质体新药研究和产业化方面的自主研发能力以及产品的综合竞争力，有力地推动国内脂质体药物的技术进步！

　　记者感言

　　产学研结合的成功典范

　　从1996年开始研发，到2003年投产，7年“磨”一药！2008年，注射用紫杉醇脂质体的市场份额首次超过了美国BMS公司原研的紫杉醇注射液Taxol，至今一直保持国内紫杉醇制剂市场份额第一，并成为国内销售额最大的五个抗肿瘤药物之一，且在全国医院脂质体药物市场的销量排名中位居第一。

　　采访中，程光多次提到，这些成绩的取得，一个重要加速器就是产学研的紧密结合！

　　在各级政府的引导与资金扶持下，以技术创新为指导原则，依托可供脂质体药物进行中试放大研究的工艺技术平台——江苏省脂质体药物工程技术研究中心，与长效和靶向制剂国家重点实验室，绿叶思科充分利用产学研合作机制，关注产业发展中的关键、共性技术和建立成果转化所需的技术平台环境，积极推动具有自主知识产权、高技术含量、高附加值的技术产品的成果转化。他们先后与江苏省药物研究所、南京工业大学、福建省肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院等开展产学研项目合作开发及临床基础研究，通过建立“企业+院校+市场”的科技创新机制，充分发挥各自优势，推动了注射用紫杉醇脂质体成果产业化的实施进程。

　　我国当前正处于产业转型升级的关键时期，以科技创新为驱动加快医药产业发展具有极其重要的战略意义。生物医药产业作为战略性新型产业之一，“十二五”期间面临重大的机遇和挑战。医药行业必须建立和完善以企业为主体，以市场为导向，产学研相结合的技术创新体系才能应对这一新形势。作为自主创新的主体，企业也是产业结构调整、发展方式转变的主体，但我国的医药企业还普遍缺乏具有自主知识产权及自身特色的产品。我们希望，更多的企业能同绿叶思科一样，抓住我国建设创新型国家的历史机遇，通过紧密的产学研合作，不断提高自主创新的能力，创造出更多的创新成果，实现新药研发从完全仿制到仿创结合直至自主创新的战略转移！