绿叶的研发模式介于创新与仿制之间，做门槛高的仿制药，且一定要有改良和改善，一定要“青出于蓝而胜于蓝”。当然，企业也不能盲目追求创新，创新与风险控制统筹考虑，保证技术上可行。

　　找对研发方向　　

　　发令枪响，第一个到达终点的却不是冠军，为什么？这个脑筋急转弯的答案是运动员跑错了方向。运动员失掉的是一次冠军，但一个企业如果选错了方向，市场绝不会给它第二次选择的机会。

　　在研发上，绿叶以天然药物和药物新制剂为切入点。这并不是一拍大脑就想出来的思路，而是经过了缜密的思考。从传统中药的功效中寻找线索，对药物的有效成分进行提取分离和结构改造，这其实是寻找新药的一条相对高效的途径。通过新制剂，使药物呈现或长效，或缓控释，或靶向的体内行为，不仅能够提高药物的安全性和疗效，而且开发风险小。以脂质体和长效缓释制剂为主的新制剂研究因为较高的技术壁垒和进入门槛，也使得相关企业具有了先发制人的领先优势和相当的起跳高度。同时，通过对已上市药物的再研究，开发出其他临床需要的剂型，“这些工作比盲目追求创新更有实际意义。”绿叶研发副总裁李又欣说。

　　目前，绿叶已经建立了天然药物及创新药物研发平台，它与生物材料长效缓释制剂技术及脂质体制备技术已经共同组成了一个完整的新药研发创新单元，是绿叶集团未来研发最有价值的平台。目前该创新单元在研的十多个项目均具有自主知识产权，其中两个已经进入临床研究。50升符合GMP标准中试水平的长效缓释制剂生产设备已经建成，而符合CGMP标准的标准250升生产车间正在建设之中，这是绿叶为将来产品出口做出的规划，未来10年，它们有可能为绿叶贡献源源不断的利润。

　　在创新药物研发上，绿叶也有所涉及。除了已经上市的放疗增敏剂希美纳是具有全球专利的新化合物外，在研的LY03005也具有新的化学结构及自主知识产权，它是一个抗抑郁药物，是基于对原有某“重磅炸弹”药物的结构进行的改造和重新优化设计。

　　绿叶已经上市的40个产品主要集中在抗肿瘤、心血管、神经及骨科等领域，其中希美纳是世界上惟一一种为癌症放疗而研制的化学增敏剂，力扑素是全球第一个上市的有自主知识产权保护的紫杉醇脂质体剂型。根据IMS数据，它在所有肿瘤药类产品中排在第10名，肿瘤直接治疗药物中排名第六，销售额2009年比2008年增长60%以上，增长率高居首位，是绿叶产品群中的当红明星。七叶皂苷经过上市后的再研究和新剂型的再开发，已经形成系列产品，销售额已近2个亿。

　　全球智库支持　　

　　绿叶进行的一些合作项目，有的是因为受国内研究水平的限制，有的是为了项目能够达到国际化标准，需要寻求国际研究技术平台的合作与支持，或者在某些基础研究方面需要借助国外的技术、设备与人员。

　　如果说一个搞科研出身的管理者天生具有浓厚的研发情结，能够敏锐地把握医药创新动态和选准新药开发切入点的话，那么寻找世界顶级的研究平台与之合作，打造出有自主知识产权的新药，通过国际合作的方式进行全球销售，这种在全球范围内整合资源为我所用的做法，体现了研发带头人更深远的战略思想和宏观视野。

　　除了与国内一流的高等学府进行科研合作之外，绿叶还与德国马尔堡菲利普大学、加拿大多伦多大学以及Emory大学医学院等国际科研院所展开了学术交流。

　　李又欣认为，绿叶进行的一些合作项目，有的是因为受国内研究水平的限制，有的是为了项目能够达到国际化标准，需要寻求国际研究技术平台的合作与支持，或者在某些基础研究方面需要借助国外的技术、设备与人员。例如，绿叶从2007年开始与苏格兰建立合作关系，涉及技术开发、产品合作及合作教育等多个领域，诸如基于海洋生物的研发公司GlycoMar、爱丁堡大学、著名动物研发机构Moredun等，都是绿叶的合作伙伴，开展的合作项目在相当程度上助推了绿叶的研发水平和国际合作进程。德国的马尔堡菲利普大学药剂学与生物药学系主任托马斯·基赛尔教授在药物缓释以及非病毒性载体转基因领域享有盛名，绿叶将其聘为特聘专家，在缓控释药物的开发研究上与之保持着密切的交流。

　　此外，绿叶还与诸多国际科研院所进行了临床前和临床期药物的合作开发。例如和加拿大的多伦多大学药学院就“新的SNRI用于治疗抑郁症的研究技术”进行合作；与美国埃默里大学就“源于中药的抗脑缺血损伤有效组分新筛选体系的建立和应用”进行合作。

　　在自主研发的同时，绿叶也通过从国外引入研发阶段的药物以及授权国外公司代理销售集团产品来实现国际化。例如该公司从美国Napo公司引进了治疗腹泻的植物新药Crofelemer，该产品目前正在美国进行三期临床；与韩国广东药业合作，在韩国开展希美纳的临床研究和注册工作，将希美纳“输出”到韩国销售。

　　产学研实质性结合　　

　　在与绿叶的合作中，烟台大学药学院主要进行天然药物有效成分的提取、分离、纯化、结构分析和改造、药理毒理分析等基础研究工作以及部分临床研究工作，同时也开展上市产品的再评价和再研究。绿叶则利用企业的生产设施、中试设备，主要负责制剂的开发工作，两者的合作使绿叶可以独立完成包括药学研究、药理研究、药品安全评测和临床试验等在内的各项临床前研究。

　　“在这里，我们实现了产学研的实质性结合。”在一栋3层的白色小楼前，烟台大学药学院院长傅风华教授指着药学院的铭牌对记者说。

　　烟台大学药学院是绿叶集团与烟台大学各出资50%建设的药学院，2004年药学学科参加教育部一级学科评估，整体排名为全国参评学院第14位。其中，“学术队伍”一项排名第6位（列全国知名的协和医科大学、北京大学、中国药科大学、浙江大学等几所名校之后），科学研究排第10位。3年来共发表论文160余篇，其中在核心期刊上发表150篇，被SCI收录论文55篇。全国首创的股份制药学院不仅带来了令人耳目一新的产学研合作模式，也为绿叶的发展提供了源源不断的创新智慧。

　　傅风华介绍说，绿叶共有研发人员200多人，其中有超过10%的人是烟大药学院和绿叶的“双跨”人才。在与绿叶的合作分工中，药学院主要进行天然药物有效成分的提取、分离、纯化、结构分析和改造、药理毒理分析等基础研究工作以及部分临床研究工作，同时也开展上市产品的再评价和再研究。绿叶则利用企业的生产设施、中试设备，主要负责制剂的开发工作，两者的合作使绿叶可以独立完成包括药学研究、药理研究、药品安全评测和临床试验等在内的各项临床前研究。

　　“我们是真正的、真诚与协调的合作，烟大有90%的研究课题是与绿叶合作的，双方人员互相渗透，形成了紧密联系，这种合作实现了双赢。”傅风华说。

　　绿叶集团2020年的中期战略目标是：成为全球100强的国际性的专业制药公司。该战略目标要求绿叶必须具有国际领先水平的新药研发能力，目前公司拥有1~2个在美国FDA申报乃至上市的品种，这是研发的义务和责任，也是绿叶对于创新的信心。

　　具有自主知识产权的创新药物及新制剂的销售额占比在90%以上，成立16年来年复合增长率为23%，15亿元以上的销售规模，每年新药研发投入占企业销售收入的8％~10%……这是山东绿叶制药股份有限公司（下称绿叶）的成长数据。仅从数据上看，绿叶的确无法撼动国内制药大佬们动辄上百亿元的销售业绩，但如果以真正创新药物的销售占比为系数相乘，也许绿叶轻易地就能跻身第一梯队。

　　顺着这家年青企业的发展轨迹往回看，也许在每一个关键节点的选择，都有值得借鉴和复制的精髓。

    手记>>>

    研发管理不是“收发试卷”

　　■魏赟　　

　　每年投入研发的费用为销售收入的6~8%，有十多个脂质体、长效缓释制剂在研，研发创新在今后10年贡献的销售收入要占企业销售收入从16亿元到100亿元增量的绝大部分。在通过资本力量实现快速扩张的同时，山东绿叶制药始终没有背离推动医药行业发展的根本力量——创新。在这方面，绿叶在全球范围内选择自己所需要的各种研发资源，并为我所用。换个角度说，绿叶成功地扮演了资源整合者的角色。

　　时下，几乎每一个企业负责人内心都有“新药冲动”。实际上，有不少企业已经学会了借用高校和科研机构的资源进行药物研发，与CRO合作的企业也越来越多。应该说，外界已经提供了丰富的研发智慧，可供企业借舟行船，关键是企业如何撑船了。

　　但是，有不少企业花了钱，却没有获得相应的回报。除了研发项目先天不足等不可抗逆的风险因素之外，企业欠缺的是对研发的主动管控。一般情况下，企业的项目负责人在与合作伙伴，尤其是与高校、科研院所的沟通中，更多扮演的是“收发试卷”的角色，即只注重了进度管理，却欠缺过程辅导和管理，例如同合作伙伴的充分沟通、对研发资金的阶段性管控、对被委托方关键研究环节的参与以及多个研究环节、多个研究组的有效协调等。

　　在以仿制药为主的国内企业研发项目中，这些不仅是影响其研发效率甚至研发成败的关键因素，同时也有可能降低资金效率、放大新药研发的风险。而对于在全球范围整合研发资源的绿叶来说，这些环节处理起来难度更大。

　　在剖析绿叶的时候，记者了解了该公司研发质量保证体系和研发QA小组。也许，两者并不能回答绿叶研发项目之所以能取得目前成绩的原因，笔者也并非意指两者的存在对于研发成败有着决定性影响，但是，当研发往高新方向冲刺的时候，我们不能只有现代化的硬件。应该说，新药研发更迫切需要的，是研发思维的创新和对研发管理的重视。

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    两大技术平台

　　长效微球开发技术平台：该平台的关键技术包括高载药量低突释微球制备技术、微球产业化制备技术及设备、长效缓释制剂体内外释放相关性评价等核心关键技术。目前绿叶在研的项目有7个，其中有2个项目为国际首创，包括1个已经进入临床研究的项目，其他项目均是对国际重大产品的改进。在缓控释技术方面，绿叶首先在国际上将长效缓释制剂用于神经退行性疾病的治疗，首先在国内成功完成中试工艺及设备研究以及中试样品制备。

　　脂质体技术平台：该平台的关键技术包括高包封率和高稳定性脂质体的制备技术，脂质体放量制备技术，不同理化性质药物的脂质体制备技术，脂质体药物质量控制的关键技术指标及其方法学，脂质体药物的药动学评价体系。目前绿叶已经有5个项目正在开发，已经上市的力扑素是全球首个紫杉醇脂质体产品，具有国际专利。该平台是目前国内惟一的脂质体工艺技术平台，为国家级重点实验室。