绿叶制药集团自主研发的新一代囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）抑制剂——LY03015的研究结果于近期发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》学术期刊上。该期刊由法国化学学会（French Société de Chimie Thérapeutique）出版，是一份高影响因子的全球性权威学术期刊。
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VMAT2对于大脑中所有生物胺的突触传递至关重要，包括5-羟色胺、去甲肾上腺素、组胺和多巴胺。由于其在中枢神经系统的神经生理学和药理学中的重要作用，VMAT2被认为是各种中枢神经疾病领域的重要治疗靶点，如：迟发性运动障碍（Tardive Dyskinesia, TD）、亨廷顿舞蹈病（Huntington’s Disease, HD）等。
LY03015作为新一代VMAT2抑制剂，是绿叶制药基于其新分子实体/新治疗实体技术平台（NCE/NTE）研发的创新化合物。在开发过程中，研究团队设计并合成了一系列新的二氢丁苯那嗪（DTBZ）衍生物类似物，从中评估并筛选出具有高VMAT2结合亲和力和DA摄取抑制作用的化合物13e（LY03015）。
该化合物不仅表现出较高的体外活性，在体外代谢稳定性、体内DMPK研究中均展现了很好的成药性，与现有治疗TD和HD的上市VMAT2抑制剂丁苯那嗪（TBZ）、氘代丁苯那嗪和缬苯那嗪（VBZ）相比，可避免脱靶效应带来的抑郁及自杀风险；具有更理想的消除半衰期，可减少每日用药次数；更高的脑组织分布和更低的心脏分布，以及更低的hERG毒性，可在临床使用中保持疗效的同时降低给药剂量并减少心脏QT间期延长的风险。有望成为更安全、更有效的TD和HD治疗方法。
具体研究结果如下：
- DTBZ是TBZ在体内的主要活性代谢物，显示出较高的VMAT2结合活性。研究者团队以DTBZ作为先导化合物，设计了DTBZ衍生物类似物，并通过SAR研究进一步改善其对VMAT2的结合亲和力。开发过程中，化合物13e（LY03015）表现出比DTBZ更显著的VMAT2结合亲和力（IC50=5.13 nM）；
- 体外大鼠纹状体突触[3H]DA摄取试验结果表明：13e表现出比DTBZ更显著的[3H]DA摄取抑制活性（IC50=6.04 nM）；
- 微粒体代谢稳定性及DMPK研究显示：化合物13e除了具有优异的生物化学和细胞抑制活性外，在人肝微粒体中比DTBZ更稳定（T1/2=161.2 min和CLint（肝脏）=8.6 mL/min/kg）；
- 雄性SD大鼠单次口服13e后，表现出优异的药代动力学特性，全身清除速率（CL=3.2 L/h/kg）比DTBZ（CL=4.47 L/h/kg）低，口服吸收好，血浆消除半衰期也较理想（T1/2=2.29 h）；
- 对大鼠自主活动影响的研究表明：口服给药后，化合物13e比DTBZ更明显地减少大鼠的活动距离（64.7% v.s. 48.4%, P < 0.05），说明13e具有中枢活性；
- 13e、VBZ和DTBZ在脑和心脏组织中的分布数据表明：给药2小时后，13e在大脑中的浓度比DTBZ（VBZ的代谢物）高2倍；给药6小时后脑/血比为2.21，表明化合物13e具有良好的脑渗透性，这与其在减少大鼠运动方面的作用一致。值得注意的是，VBZ在心脏组织中的分布可增加QT间期延长的风险，而口服化合物13e后6小时，心脏中13e浓度仅为VBZ浓度的一半。此外，13e对hERG的影响显著低于VBZ（IC50 =6.51 μM ，VBZ IC50=1.7 μM）；
- 药物相互作用研究考察了化合物13e对主要细胞色素P450的抑制作用，在100 μM浓度下未观察到其对CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4活性的明显抑制作用。
“以上研究结果初步证明了LY03015对于VMAT2良好的结合亲和力和DA摄取抑制作用，有望改善已上市同类药物的疗效和安全性，具有较高的潜在临床价值。”该研究论文的通讯作者、绿叶制药集团非临床研究部副总裁、新药发现研究部负责人田京伟博士表示：“TD和HD等中枢神经疾病严重影响患者回归社会并造成重大疾病负担。结合这些亟待满足的临床需求，我们正在加快推动LY03015在中国和美国进入临床阶段，以期尽早为广大患者提供新的治疗选择。”
